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martes, 7 de agosto de 2018
BRAF inhibition with concomitant tumor treating fields for a multiply progressive pleomorphic xanthoastrocytoma /Inhibición de BRAF con campos de tratamiento de tumores concomitantes para un xanthoastrocitoma pleomórfico progresivo
Pleomorphic xanthoastrocytomas can be very resistant to treatment if they progress after standard therapy with surgery and radiation. We present the case of a patient with a multiply recurrent pleomorphic xanthoastrocytoma which demonstrated a sustained partial response to a combination regimen of the BRAF inhibitor vemurafenib and tumor treating fields. The regimen proved tolerable and efficacious in this case.
Recurrent pleomorphic xanthoastrocytomas (PXA) are often resistant to treatment.
More than half of PXA habor BRAF mutations.
BRAF inhibition with concurrent TTF in our patient with recurrent PXA was well tolerated.
BRAF inhibition with concurrent TTF in our patient with recurrent PXA was associated with radiographic partial response.
Pleomorphic xanthoastrocytomas (PXA) are rare low-grade glial tumors of the central nervous system. Despite their low histologic grade, when not cured via gross total resection they have the potential to continue to recur and/or progress to high grade tumors through all subsequent lines of therapy. Our knowledge regarding optimal management is limited by the lack of prospective trials due to the relative rarity of the disease. As PXA is a rare tumor and prospective trial data does not exist to help guide management, a case report (despite its intrinsic limitations) such as this, still holds value for clinicians treating refractory patients and investigators contemplating potential therapeutic interventions to study.
Over half of PXAs harbor the oncogenic V600E mutation of the BRAF gene [1,2]. This mutation is found across numerous cancers and is amenable to treatment with small molecule targeted therapies. The use of tolerable and efficacious monotherapy with a BRAF inhibitor, either vemurafenib [3–5] or dabrafenib [6,7] has been described in recurrent PXA.
Tumor treating fields (TTF) are a novel therapeutic modality targeting intracranial tumors via the use of electrical fields generated by arrays applied directly to the scalp. TTF are US FDA-approved for newly diagnosed [8,9] and progressive glioblastoma [10] but are being investigated in other intracranial tumors such as meningiomas as well as extracranial tumors such as lung and pancreatic cancers. In preclinical models, the efficacy of the TTF was dependent on the frequency of the electrical field and its relationship to the size of the target cell [11,12].
Case report
The patient was a 23-year-old female who presented in 2010 with new headaches and underwent a surgical resection of a left posterior frontal paramedian PXA (WHO grade 2). When there was recurrence approximately 2 years later she underwent a reresection followed by radiation to 56 Gy. She underwent a third resection when there was rerecurrence approximately 2 years later. The tumor remained grade 2 and was found to harbor the V600E BRAF mutation as well as MGMT promoter methylation. Craniotomy was followed by nine cycles of temozolomide. Approximately 1 year later, she underwent a fourth craniotomy for progressive disease. At that time, the patient started a regimen of alternative therapies outside of our institutions. Within 6 months, there was further tumor progression. At that time, treatment with a BRAF inhibitor was discussed with the patient. Although the underlying rationale was explained, the patient and family declined due to concerns of side effects. However, she agreed to bevacizumab, and the tumor initially showed radiographic response. However, there was further tumor progression approximately 5 months after starting bevacizumab.
The patient agreed to treatment with BRAF inhibitor, and vemurafenib was started at a dose of 960 mg every 12 h. Due to the multiply recurrent nature of the tumor, per the patient and family's request, TTF was added to the regimen. The patient achieved a marked partial response with 70% reduction of enhancing tumor after 2 months on combination vemurafenib and TTF. Based on response to vemurafenib and thought that synergism could achieve prolonged efficacy, the MEK inhibitor, trametinib was added. The BRAF and MEK inhibiting combination proved intolerable for the patient, so all treatment was held for 1 month. Then, vemurafenib in conjunction with TTF were resumed. After 2 months on the above-described regimen there was additional partial response on the order of additional 70% reduction of enhancing tumor. The regimen was continued and after 4 months on treatment there was an additional decrease in tumor size with a partial clinical improvement. (Figure 1) Unfortunately, the response was not sustained and the patient died of progressive disease over 37 weeks after initiating the regimen of vemurafenib and TTF.
Figure 1. MRI prior to and following treatment with BRAF inhibitor and concurrent tumor treating field.
Axial T1 post-contrast MRI images from (A) 7 February 2017, and (B) 8 August 2017.
As the patient was deceased this report was deemed exempt from review by the institutional review board.
Discusion
PXA while often indolent, have the potential to recur. Recent work in PXA notes a 3 year survival of 80.2% and 5 year survival of 74%. Progression-free survival is 66.5% at 3 years and 60.5% at 5 years [13]. Recurrent PXA can be very refractory to treatment. Although our case may not mimic the natural history of the majority of PXA it is not representative of an esoteric outlier as a substantial percentage of patients will experience progression of disease and death in less than 5 years. Progressive PXA lack adequate treatment options.
BRAF inhibitors have proven beneficial in the management of tumors including BRAF-mutated melanomas. TTF have demonstrated efficacy in glioblastoma, a high-grade brain tumor [8–12]. In the case described above advantage was taken of a specific molecular target (V600E BRAF mutation) commonly found in these tumors. The use of TTF for PXA has been reported in abstract form [14], but to our knowledge it has not previously been reported in the peer reviewed literature. Due to the lack of known overlapping toxicities the decision was made to add TTF to the regimen. No additional safety signal was detected. However, the addition of a MEK inhibitor to this regimen proved to be intolerable for our patient. The regimen demonstrated notable radiographic improvement in this extremely treatment resistant tumor. Unfortunately, the response was not sustained. Due to the combined nature of the treatment regimen it is impossible to attribute to a specific agent any favorable outcomes. It is also impossible to discern any potential synergy between the two therapeutic modalities. In our case, the combination appeared relatively safe and was associated with sustained partial response of disease.
Financial & competing interests disclosure
The authors have no relevant affiliations or financial involvement with any organization or entity with a financial interest in or financial conflict with the subject matter or materials discussed in the manuscript. This includes employment, consultancies, honoraria, stock ownership or options, expert testimony, grants or patents received or pending, or royalties.
No writing assistance was utilized in the production of this manuscript.
Informed consent disclosure
The authors state that written consent could not be obtained as the patient is deceased. The authors state that it is their institution's IRB policy to waive consent for publication of such cases.
Los xantoastrocitomas pleomórficos pueden ser muy resistentes al tratamiento si progresan después del tratamiento estándar con cirugía y radiación. Presentamos el caso de un paciente con un xantoastrocitoma pleomórfico múltiple recurrente que demostró una respuesta parcial sostenida a un régimen de combinación del inhibidor de BRAF vemurafenib y campos de tratamiento de tumores. El régimen demostró ser tolerable y eficaz en este caso.
Palabras clave: BRAF , Optune, xantoastrocitoma pleomórfico, campos de tratamiento de tumores, vemurafenib
Puntos de resumen
Los xantoastrocitomas pleomórficos recurrentes (PXA) a menudo son resistentes al tratamiento.
Más de la mitad de las mutaciones BRAF de habra PXA .
La inhibición de BRAF con TTF concurrente en nuestro paciente con PXA recurrente fue bien tolerada.
La inhibición de BRAF con TTF concurrente en nuestro paciente con PXA recurrente se asoció con una respuesta parcial radiográfica.
Los xantoastrocitomas pleomórficos (PXA) son tumores gliales poco frecuentes de bajo grado del sistema nervioso central. A pesar de su bajo grado histológico, cuando no se curan por resección total macroscópica, tienen el potencial de continuar recurriendo y / o progresar a tumores de alto grado a través de todas las líneas de terapia posteriores. Nuestro conocimiento sobre el manejo óptimo está limitado por la falta de ensayos prospectivos debido a la relativa rareza de la enfermedad. Debido a que PXA es un tumor poco frecuente y no existen datos de ensayos prospectivos que ayuden a la gerencia, un informe de caso (a pesar de sus limitaciones intrínsecas) sigue siendo valioso para los médicos que tratan pacientes refractarios e investigadores que contemplan posibles intervenciones terapéuticas para estudiar.
Más de la mitad de PXA albergan la mutación V600E oncogénica del gen BRAF [ 1 , 2 ]. Esta mutación se encuentra en numerosos cánceres y es susceptible de tratamiento con terapias dirigidas a moléculas pequeñas. El uso de monoterapia tolerable y eficaz con un inhibidor de BRAF, ya sea vemurafenib [ 3-5 ] o dabrafenib [ 6 , 7 ] se ha descrito en PXA recurrente.
Los campos de tratamiento de tumores (TTF) son una nueva modalidad terapéutica dirigida a tumores intracraneales a través del uso de campos eléctricos generados por matrices aplicadas directamente al cuero cabelludo. Los TTF están aprobados por la FDA de EE. UU. Para el recién diagnosticado [ 8 , 9 ] y el glioblastoma progresivo [ 10 ], pero se están investigando en otros tumores intracraneales como los meningiomas y los tumores extracraneales como el cáncer de pulmón y el páncreas. En los modelos preclínicos, la eficacia de la TTF depende de la frecuencia del campo eléctrico y su relación con el tamaño de la célula objetivo [ 11 , 12 ].
La paciente era una mujer de 23 años que presentó en 2010 nuevos dolores de cabeza y se sometió a una resección quirúrgica de un PXA paramédico frontal posterior izquierdo (grado 2 de la OMS). Cuando hubo recidiva aproximadamente 2 años más tarde se sometió a una resección seguida de radiación a 56 Gy. Se sometió a una tercera resección cuando hubo recidiva aproximadamente 2 años después. El tumor se mantuvo en grado 2 y se encontró que albergaba la mutación V600E BRAF y MGMTmetilación del promotor. La craneotomía fue seguida por nueve ciclos de temozolomida. Aproximadamente 1 año después, se sometió a una cuarta craneotomía por enfermedad progresiva. En ese momento, el paciente comenzó un régimen de terapias alternativas fuera de nuestras instituciones. En 6 meses, hubo una mayor progresión tumoral. En ese momento, el tratamiento con un inhibidor de BRAF se discutió con el paciente. Aunque se explicaron los motivos subyacentes, el paciente y la familia declinaron debido a las preocupaciones de los efectos secundarios. Sin embargo, ella acordó bevacizumab, y el tumor inicialmente mostró una respuesta radiográfica. Sin embargo, hubo una progresión tumoral adicional aproximadamente 5 meses después de comenzar el tratamiento con bevacizumab.
El paciente acordó el tratamiento con inhibidor de BRAF y se inició vemurafenib a una dosis de 960 mg cada 12 h. Debido a la naturaleza recurrente múltiple del tumor, según la solicitud del paciente y la familia, se añadió TTF al régimen. El paciente logró una respuesta parcial marcada con una reducción del 70% del tumor potenciador después de 2 meses con la combinación de vemurafenib y TTF. Con base en la respuesta a vemurafenib y se pensó que la sinergia podía lograr una eficacia prolongada, se agregó el inhibidor de MEK, trametinib. La combinación inhibitoria de BRAF y MEK demostró ser intolerable para el paciente, por lo que todo el tratamiento se mantuvo durante 1 mes. Luego, se reanudó vemurafenib junto con TTF. Después de 2 meses con el régimen descrito anteriormente, hubo una respuesta parcial adicional en el orden de una reducción adicional del 70% del tumor potenciador. El régimen se continuó y después de 4 meses de tratamiento hubo una disminución adicional en el tamaño del tumor con una mejoría clínica parcial. (Figura 1 ) Desafortunadamente, la respuesta no se mantuvo y el paciente murió de enfermedad progresiva durante 37 semanas después de iniciar el régimen de vemurafenib y TTF.
Figura 1.
MRI antes y después del tratamiento con inhibidor de BRAF y campo de tratamiento de tumores concurrentes.
Imágenes de RM axial post contraste T1 de (A) 7 de febrero de 2017 y (B) 8 de agosto de 2017.
Como el paciente había fallecido, este informe se consideró exento de revisión por parte de la junta de revisión institucional.
Discusión
PXA a menudo indolente, tiene el potencial de recurrir. El trabajo reciente en PXA señala una supervivencia de 3 años de 80.2% y 5 años de supervivencia del 74%. La supervivencia libre de progresión es del 66,5% a los 3 años y del 60,5% a los 5 años [ 13 ]. La PXA recurrente puede ser muy refractaria al tratamiento. Aunque nuestro caso puede no imitar la historia natural de la mayoría de PXA, no es representativo de un valor atípico esotérico ya que un porcentaje sustancial de pacientes experimentará una progresión de la enfermedad y la muerte en menos de 5 años. Progressive PXA carecen de opciones de tratamiento adecuadas.
Los inhibidores de BRAF han demostrado ser beneficiosos en el tratamiento de tumores, incluidos los melanomas con mutaciones BRAF . TTF ha demostrado eficacia en glioblastoma, un tumor cerebral de alto grado [ 8-12 ]. En el caso descrito anteriormente, se tomó ventaja de un objetivo molecular específico (mutación V600E BRAF ) que se encuentra comúnmente en estos tumores. El uso de TTF para PXA ha sido reportado en forma de resumen [ 14], pero hasta donde sabemos, no ha sido reportado previamente en la literatura revisada por pares. Debido a la falta de toxicidades superpuestas conocidas, se tomó la decisión de agregar TTF al régimen. No se detectó señal de seguridad adicional. Sin embargo, la adición de un inhibidor de MEK a este régimen demostró ser intolerable para nuestro paciente. El régimen demostró una mejora radiográfica notable en este tumor extremadamente resistente al tratamiento. Desafortunadamente, la respuesta no fue sostenida. Debido a la naturaleza combinada del régimen de tratamiento, es imposible atribuir a un agente específico ningún resultado favorable. También es imposible discernir cualquier sinergia potencial entre las dos modalidades terapéuticas. En nuestro caso, la combinación parecía relativamente segura y se asoció con una respuesta parcial sostenida de la enfermedad.
Notas a pie de página
Divulgación de intereses financieros y competitivos
Los autores no tienen afiliaciones relevantes o participación financiera con ninguna organización o entidad con un interés financiero o conflicto financiero con el tema o los materiales discutidos en el manuscrito. Esto incluye empleo, consultorías, honorarios, acciones u opciones de propiedad, testimonios de expertos, concesiones o patentes recibidas o pendientes, o regalías.
No se utilizó asistencia de escritura en la producción de este manuscrito.
Revelación de consentimiento informado
Los autores afirman que no se pudo obtener el consentimiento por escrito dado que el paciente ha fallecido. Los autores afirman que es la política de IRB de su institución renunciar al consentimiento para la publicación de tales casos.
Acceso abierto
Este trabajo está licenciado bajo la licencia Creative Commons Attribution 4.0. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Referencias
1. Ida CM, Rodriguez FJ, Burger PC, y col. Xantoastrocitoma pleomórfico: historia natural y seguimiento a largo plazo. 2015; 25 (5): 575 - 586. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
2. Dias-Santagata D, Lam Q, Vernovsky K, y col. Las mutaciones BRAF V600E son comunes en el xantoastrocitoma pleomórfico: implicaciones diagnósticas y terapéuticas. 2011; 6 (3): e17948. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
3. Chamberlain MC. Terapia de rescate con inhibidores de BRAF para xantoastrocitoma pleomórfico recurrente: una serie de casos retrospectivos. 2013; 114 (2): 237-240. [ PubMed ]
4. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, y col. Vemurafenib en múltiples cánceres no melanoma con mutaciones V600 BRAF . 2015; 373 (8): 726-736. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
5. Lee EQ, Ruland S, NR LeBoeuf, Wen PY, Santagata S. Tratamiento exitoso de un xanthoastrocitoma pleomórfico anaplásico mutante progresivo BRAF V600E con monoterapia con vemurafenib. 2016; 34 (10): e87-e89. [ PubMed ]
6. Usubalieva A, Pierson CR, Kavran CA, y col. Xantoastrocitoma pleomórfico primario de la meninge con características anaplásicas: un informe de 2 casos, uno con mutación BRAF (V600E) y respuesta clínica al inhibidor de BRAF dabrafenib. 2015; 74 (10): 960 - 969. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
7. Brown NF, Carter T, Mullholand P. Dabrafenib en xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico mutado BRAF V600. 2017; 6 (1): 5-9. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
8. Stupp R, Taillibert S, Kanner AA, y col. Terapia de mantenimiento con campos de tratamiento de tumores más temozolomida frente a temozolomida sola para el glioblastoma: un ensayo clínico aleatorizado. 2015; 314 (23): 2535-2543. [ PubMed ]
9. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Efecto de los campos de tratamiento de tumores más temozolomida de mantenimiento versus temozolomida de mantenimiento solo en la supervivencia en pacientes con glioblastoma: un ensayo clínico aleatorizado. 2017; 318 (23): 2306 - 2316. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
10. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, y col. NovoTTF-100A versus quimioterapia de elección médica en el glioblastoma recurrente: un ensayo aleatorizado de Fase III de una nueva modalidad de tratamiento. 2012; 48 (14): 2192 - 2202. [ PubMed ]
11. Hoettinger AF, Pacheco P, Stupp R. Campos de tratamiento de tumores: una nueva modalidad de tratamiento y su uso en tumores cerebrales. 2016; 18 (10): 1338 - 1349. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
12. Mrugala MM, Ruzevick J, Zlomaczuk P, Lukas RV. Campos de tratamiento de tumores en la práctica neuro-oncológica. 2017; 19 (8): 53. [ PubMed ]
13. Tonse R, Gupta T, Epari S, et al. Impacto de la actualización de la OMS 2016 sobre la clasificación de los tumores cerebrales, los marcadores moleculares y los resultados clínicos en el xantoastrocitoma pleomórfico. 2018; 136 (2): 343 - 350. [ PubMed ]
14. Iqbal M, Turner S. xantoastrocitoma pleomórfico con características anaplásicas: informe de un caso. 2016; 18 (Suplemento 6): vi167.
Artículos de la Oncología del SNC se proporcionan aquí cortesía de Future Science Group
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